三氯化鋁和橙皮苷醇吡啶絡(luò)合制備地奧司明的研究
地奧司明系橙皮苷脫氫產(chǎn)物,具有維生素P樣作用,能降低血管脆性及異常的通透性,用于防治高血壓及輔助治療動脈硬化,其治療毛細血管脆性的效果較蘆丁和橙皮苷要強,而且毒性低,為馬應(yīng)龍地奧司明片和愛脈郎主要有效成分,全球年消耗量約為4000噸,而且還在逐年增加。地奧司明在天然產(chǎn)物中的含有量較低,目前其制備方法為橙皮苷在碘的作用下脫氫生成,由于其不溶于水和大部分有機溶劑,故在制備過程中,吡啶的用量通常達到橙皮苷的5~6倍。陽水等采用微波輔助加熱方法,將橙皮苷脫氫制備地奧司明,雖避免了高溫和反應(yīng)溶劑系統(tǒng)大量使用吡啶、二甲基亞砜等高沸點有毒溶劑,但用到較多甲醇、乙醇等溶劑,而且后處理繁瑣。金海霞等報道了一種地奧司明的制備系統(tǒng),包括反應(yīng)回收、中和過濾、粗品溶解過濾、半成品中和過濾、粉碎混合、碘回收、甲醇乙醇回收系統(tǒng),但在反應(yīng)過程中使用大量有機溶劑,對環(huán)境污染較大,而且步驟較多。本實驗利用三氯化鋁和橙皮苷醇的吡啶絡(luò)合,經(jīng)碘脫氫,生成地奧司明一鋁絡(luò)合物,再經(jīng)磷酸脫鋁,得到地奧司明,其絡(luò)合反應(yīng)原理見圖l。
制備方法:
取無水三氯化鋁7.0g(52.497mm01),置于500mL碘量瓶中,加入吡啶32mL,搖勻,加入甲醇10mL和橙皮苷33.0g(52.489mmol),攪拌2min后,加入甲醇20mL和碘13.6g(53.618mmo1),80℃水浴下密閉反應(yīng)(或冷凝管上端加氯化鈣的干燥管),每隔2h攪拌1次,4h后呈均勻糖漿狀液體,再反應(yīng)2h后,加入溫水300mL,迅速攪拌至溶解,倒進2000mL燒杯中,用1000mL水洗滌碘量瓶,洗滌液并人2000mL燒杯中,搖勻,立即加入磷酸40mL并攪拌均勻,密閉放置30min后,抽濾,水洗滌濾餅至無酸性。然后,稱取連二亞硫酸鈉2.0g,置于500mL燒杯中,加入5%NaOH溶液200mL,攪拌溶解,10min后加入5%鹽酸,調(diào)至pH為2,沉淀析出,去離子水洗滌至濾餅無酸性,用紙包裹,60℃下烘干,即得土黃色地奧司明31.8g,熔點278.6℃。
通過TCL鑒別實驗及含有量測定比較,得出結(jié)論:
黃酮化合物分子中有兩個苯環(huán),故共平面性較好,且大多具有5-OH、4=CO或3-OH、4=CO基團,可形成分子內(nèi)氫鍵,導(dǎo)致其在水或有機溶劑中易層層排列,形成結(jié)晶,并且這些基團易于和Al3+絡(luò)合,所形成的的絡(luò)合物極易溶于甲醇、乙二醇或丙三醇中。因此,三氯化鋁和橙皮苷所形成的絡(luò)合物易溶于含甲醇的吡啶溶液中,經(jīng)過脫氫后,黃酮B環(huán)和羰基形成共軛,與Al3+絡(luò)合的程度強于二氫黃酮,溶解度進一步增大,有利于反應(yīng)形成均勻溶液。
當橙皮苷直接用吡啶和碘脫氫生成地奧司明時,一方面,橙皮苷與吡啶的比例為1:5,而另一方面,地奧司明在吡啶中的溶解度很小,易結(jié)晶析出,可能會包裹未反應(yīng)的橙皮苷,導(dǎo)致脫氫不徹底。而使用三氯化鋁絡(luò)合時,橙皮苷與吡啶的比例僅為1:1,脫氫較徹底。
另外,吡啶沸點為115℃,回收也存在諸多問題。首先,吡啶有堿性,易和黃酮分子中的酚羥基和脫氫生成的碘化氫成鹽,導(dǎo)致沸點顯著增高。其次,吡啶環(huán)中存在帶耵的環(huán)電子流,而黃酮因為酚羥基上的氧,故存在p一π共軛效應(yīng),導(dǎo)致黃酮中的苯環(huán)也有帶π的環(huán)電子流,產(chǎn)生π一π絡(luò)合,使吡啶受到的作用力增加,進一步加大其回收的難度,使得回收率不高,經(jīng)減壓回收后僅有70%,未回收者將對環(huán)境造成明顯的污染。再者,吡啶有惡臭的氣味,在減壓回收的過程中,對相關(guān)人員的身體健康也有一定的損害,具體絡(luò)合機制見圖6。
在磷酸脫鋁的過程中,該絡(luò)合物在水中可暫時溶解,但長時間放置后,脫鋁效果將不理想,因此在溶解后,應(yīng)立即用磷酸脫鋁。在處置時,由于所形成的結(jié)晶,其空隙內(nèi)可能溶于碘離子,在含連二亞硫酸鈉的溶液中,用堿水溶解,加入酸后重新析出結(jié)晶,而且其不含碘離子。吡啶類衍生物均可用作除酸劑(如2一甲基吡啶),除甲醇外,還可用乙二醇或丙三醇,而由于乙醇、丙醇、異丙醇的極性較小,故絡(luò)合物的溶解度也較低。但是,黃酮與鋁絡(luò)合物物在二甲基亞砜和二甲基甲酰胺中的溶解度也比較小,其原因有待于作進一步研究。
橙皮苷制備地奧司明的方法已經(jīng)公開在國內(nèi)外文獻和專利中,而本方法所用有機試劑的量最少,后處理最簡單,收率最高,最綠色環(huán)保,成本也較低,故易于工業(yè)化生產(chǎn)。
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